응용약물학회

다양한 작용기전의 항암제 약물군 중, 암세포의 생존 및 증식에 필수적인 세포 내 신호전달 과정을 억제하는 약물로 타이로신 키나제 저해제 (Tyrosine kinase inhibitor) 군이 있다. 이매티닙 (글리벡), 다사티닙 (스프라이셀), 닐로티닙 (타시그나), 보수티닙 (보슬립), 포나티닙 (아이클루시그) 등으로 대표되는 이 약물군은 종양 유전자인 Bcr-Abl의 단백질 산물에서 활성화된 tyrosine kinase를 억제함으로써 항암작용을 나타낸다. 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질종양(GIST) 치료에 사용된다. 슈펙트 캡슐 (라도티닙)은 이러한 Bcr-Abl Tyrosine kinase inhibitor 기전을 경유하는 약물군 중 네 번째, 아시아에서는 최초로 개발되어 대한민국 식약처의 승인을 받았다.

연구개발 과정 및 최종 결과

일양약품(주)이 2003년부터 2011년까지 8년간 총 230.75억원을 투자 (민간: 187억원, 정부: 43.75억원)하여 개발에 성공한 2세대 만성 골수성 백혈병 치료제이다. 슈펙트는 아시아 최초의 백혈병 치료제로, 수입에 의존하고 있던 수백억 원대의 치료제 (글리벡 (이매티닙)를 대체하기 위하여 순수 국내 기술로 자체개발에 성공했으며 유효성과 안전성을 동시에 확보한 의약품이다. 백혈병 치료제 시장에서 우위를 점하고 있는 글리벡 (43억달러/2010년 매출)은 임상을 통해 약효의 우수성이 입증되었으나, 장기적으로는 완치가 불가능하고 빈번한 내성발현이 보고된 바 있다. 이를 극복하기 위하여 후속 약물인 타시그나, 스프라이셀 등이 개발됐지만 환자의 경제적 부담이 크며 부작용이 많아 효율적 치료에 어려움이 있다. 이러한 기존 의약품의 문제점을 해결, 대체하고자 슈펙트가 개발됐으며 전임상, 임상 1, 2상 시험완료 후 임상 1/2상 결과를 토대로 ‘글리벡 내성 또는 불내약성 환자 치료를 위한 2차 치료제’로서 품목제조 허가를 취득하여 국산 신약 18호로 등록되었다. 슈펙트 캡슐은 기존의 백혈병 치료제인 글리벡보다 약 25-50배 이상의 뛰어난 약효와 글리벡 내성환자에 대해서도 약 25배 이상의 높은 약효가 입증되었으며, 시판 중인 글리벡 및 슈퍼글리벡 (스프라이셀, 타시그나)에 비해 현저히 낮은 독성으로 약물의 안전성을 확보하였다. 효능면에서 슈펙트 캡슐은 만성 골수성 백혈병 세포주 및 내성 세포주에 대한 증식억제 효과가 기존 약제인 이매티닙 (글리벡)에 비해 5-20배 더 강력하며, Bcr-Abl 돌연변이 세포주 증식 억제에서 T315I 돌연변이를 제외하고는 글리벡보다 7.4~36배 강한 효과를 나타냈으며, 백혈병 암세포 증식을 억제하는 강력한 in vivo 항암효과를 보여주고 장기간 투여 시 안전성도 확보하였다. 슈펙트는 타시그나 (닐로티닙)에 비하여 경구 투여 시 반감기가 상대적으로 짧아 체내 축적의 가능성이 낮으며 혈중농도 조절이 용이하고, 절대적 생체이용율도 66.6%로 타시그나 (닐로티닙)보다 약 2배 높아 체내흡수가 더 용이함이 입증되었다. 또한, 비교약제인 타시그나 (닐로티닙), 스프라이셀 (다사티닙)보다 6개월 follow-up의 주요 세포유전학적 반응율이 우수하며 9개월의 반응율 또한 비교 약제들의 24개월 반응율보다 높았고, 다국가 임상 2상 시험의 중간분석 결과 목표 유효율인 25%를 상회하는 50%의 유효율 (주요 세포유전학적 반응; MCyR)을 달성하였다. 임상 1상 시험에서 슈펙트는 1,000 mg/kg의 용량까지 DLT (dose-limiting toxicity)가 나타나지 않았고 심장독성의 주요 지표인 hERG assay에서 타시그나 (닐로티닙)에 비해 9.4배 안전하며 심전도 상의 QT interval을 연장시킬 위험성도 타시그나 (닐로티닙)에 비해 낮은 것으로 판단되고 있다. 타시그나는 임상에서 심전도 상의 QT 간격 prolongation으로 인한 심장독성에 기인한 사망례가 다수 발생했으나 슈펙트 캡슐은 1, 2상 시험에서 이러한 QT prolongation이 관찰되지 않았다. 반복투여 독성시험에서 타시그나 (닐로티닙)보다 2.5~3배 이상 안전성을 보였으며 유전독성이 없고 혈액학적 이상반응인 호중구 감소증 및 혈소판 감소증의 발생율이 기존 약물보다 훨씬 낮았고 복용에 의한 구토나 무기력증 등도 발생되지 않았다. 슈펙트 캡슐은 경제적 약가와 수퍼 백혈병 치료제라는 두 가지 장점을 무기로 아시아 시장뿐만 아니라 글로벌 시장으로 진출하고 있으며 국산 신약으로 국가 건강보험 재정 및 환자별 치료비 절감을 가능하게 한 의약품이다.